De recente ontwikkeling van het concept van ‘organs on a chip’ opent de mogelijkheid om menselijke organen waarheidsgetrouw te bestuderen, zonder inzet van patiënten of proefdieren. Hoogleraar Jaap den Toonder, die vrijdag 20 juni 2014 zijn intreerede houdt aan de Technische Universiteit Eindhoven (TU/e), gaat nog een stap verder.
Hij gaat microsystemen maken waarin meerdere ‘organen’ met elkaar verbonden zijn door een ‘bloedbaan’. Daarmee kan bijvoorbeeld nauwkeurig onderzocht worden hoe kanker zich uitzaait. Uiteindelijk kan dit de ontwikkeling van medicijnen flink goedkoper en sneller maken. De TU/e start hiervoor een speciaal microfabricage-lab, waarin de nodige technologie wordt ontwikkeld.
Het bovenstaande computerbeeld toont een microsysteem onder een microscoop, en doorsnedes van een ‘cancer-on-a- chip’ toepassing, met een tumor in het ene ‘orgaan’ van waaruit uitzaaiing kan plaatsvinden naar het tweede orgaan. Het computerbeeld is gemaakt door de ICMS Animation Studio van de TU/e.
Uitzaaiing van borstkanker vindt meestal plaats naar het beenmerg, de hersenen of de longen. Maar hoe dat precies gebeurt, is moeilijk te volgen. Je kunt het immers niet in het menselijk lichaam bekijken. Precies dit is een van de vragen die hoogleraar Jaap den Toonder, hoogleraar Microsystems, wil gaan helpen beantwoorden, in samenwerking met andere Nederlandse instellingen.
Den Toonder is vanaf het prille begin betrokken geweest bij de ontwikkeling van organs on a chip, in samenwerking met onder meer Donald Ingber van het Wyss Institute at Harvard.
Cancer Metastasis on a Chip.
Uitzaaien
De Eindhovense hoogleraar is bezig een microsysteem te ontwikkelen, waarin verschillende organen zijn gerepresenteerd als ‘organ on a chip’, verbonden door een ‘vatenstelsel’. Het stukje borstweefsel bevat de primaire tumor. Doordat het microsysteem geheel doorzichtig is, kunnen onderzoekers heel nauwkeurig zien hoe en wanneer de kankercellen uitzaaien naar de andere organen.
Individuele organs on a chip zijn zeer kleine stukjes gekweekt levend weefsel, waar een kunstmatige bloedstroom langs loopt. Het doel ervan is om het weefsel te bestuderen, bijvoorbeeld om te zien hoe een ziekte zich ontwikkelt, of hoe het weefsel reageert op medicijnen. Bij zowel ziekte als medicijnwerking zijn echter vaak meerdere organen in wisselwerking betrokken. Dat is de reden om van organs on a chip naar microsystemen te gaan, met meerdere organen. Een microsysteem is typisch enkele centimeters groot en bevat een netwerk van kanaaltjes en ‘ruimtes’ die afmetingen hebben uiteenlopend van 1 tot 100 micrometer. Een voorbeeldtoepassing is de wisselwerking van verschillende medicijnen in de lever, waardoor stoffen worden aangemaakt die voor andere organen giftig kunnen zijn.
Zonder proefdieren
Dit soort systemen kan de ontwikkeling van medicijnen veel goedkoper maken. Medicijnen worden nu vaak getest op menselijke cellen in petrischaaltjes, maar dat is geen natuurgetrouwe omgeving. Ook wordt soms getest op dieren, maar die reageren vaak anders dan mensen. Bovendien kan bij dierproeven niet real-time bekeken worden wat precies gebeurt. Dat een medicijn niet werkt zoals gewenst, wordt dan ook vaak pas ontdekt wanneer het daadwerkelijk getest wordt op mensen, en dan is al veel duur werk gedaan. Door te werken met een microsysteem met organs on a chip, kunnen onderzoekers straks veel sneller natuurgetrouwe testen doen, zonder proefdieren of -personen. Den Toonder denkt dat over vier tot acht jaar de eerste applicaties gebruiksklaar zijn.
De microsystemen moeten zodanig zijn dat ze ook echt werken zoals het menselijk lichaam, vertelt Den Toonder, zodat de testresultaten een juist beeld geven. De omgeving van de cellen moet bijvoorbeeld de juiste bioactieve signalen geven om cellen het juiste gedrag te laten vertonen. En ook de beweging en stijfheid van de omgeving is erg belangrijk. “Er zijn bijvoorbeeld sterke aanwijzingen dat een stijvere omgeving kankercellen ertoe kan aanzetten ‘invasief’ te worden, de eerste fase van uitzaaiing.”
Geen dure cleanroom
Voor het maken van de microsystemen gebruikt Den Toonder een techniek ontleend aan chipsproductie: lithografie. “Huis-, tuin- en keukenlithografie”, noemt hij het, omdat de kleinste afmetingen veel groter zijn dan bij microchips. “Onze kleinste afmetingen zijn 1 tot 10 micrometer. Bij die afmetingen heb je geen dure cleanroom nodig. En kleinere afmetingen hebben we niet nodig. Het kleinste waar wij naar kijken, zijn rode bloedcellen en microbloedvaten, en die zijn enkele micrometers groot.” Bovendien is de vloeistofstroming in dergelijke smalle kanaaltjes per definitie laminair, en dus goed te controleren.
De TU/e bouwt binnenkort een ‘microfablab’, speciaal voor de ontwikkeling van, en het doen van onderzoek met microsystemen. Het lab van zo’n 700 vierkante meter wordt het best uitgeruste van zijn soort in Nederland. Er is een investering van ruim een miljoen euro mee gemoeid.
Partners
Het onderzoek aan de microsystemen gebeurt samen met een veelheid aan Nederlandse partners. Eindhoven levert vooral technologie, materialenkennis en modellering. Verder zijn de andere twee TU’s betrokken en wordt samengewerkt met medische, biologische, en farmaceutische groepen, maar ook met bedrijven als Philips, omdat een multidisciplinaire aanpak noodzakelijk is.