Twee genetische fouten leiden samen tot spierziekte

0
829

Onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) beschrijven in Nature Genetics een nieuwe erfelijke oorzaak van de spierziekte FSHD. Bijzonder is dat er twee genetische factoren bij betrokken zijn, die alleen in combinatie voor de aandoening kunnen zorgen. “Waarschijnlijk speelt dit principe bij meer ziektes een rol.”

De onderzoekers ontdekten dat FSHD veroorzaakt kan worden door specifieke genetische varianten op de chromosomen 4 en 18. “Alleen wanneer deze allebei aanwezig zijn heeft iemand kans om deze progressieve spierziekte te krijgen”, vertelt prof. Silvère van der Maarel van de afdeling Humane Genetica.

Speciale variante
Het gen op chromosoom 18, SMCHD1, maakt een factor aan die bij gezonde mensen het tot uiting komen van bepaalde genetische informatie onderdrukt. De SMCHD1-varianten van de FSHD-patiënten die Van der Maarel en collega’s bestudeerden, is hier minder goed toe in staat. Dat verhoogt de kans dat een gen op chromosoom 4, DUX4, bij hen in RNA wordt omgezet. Maar alleen dat is niet voldoende om de ziekte te krijgen. “Dat stukje RNA wordt meestal namelijk meteen afgebroken. Iemand moet ook nog een speciale variant van het DUX4-gen hebben, zodat het RNA stabiel blijft en wordt vertaald in het eiwit DUX4.” Om dat eiwit draait het uiteindelijk. In embryo’s heeft het een functie, maar bij volwassenen heeft het een nog grotendeels onbegrepen schadelijk effect op spiercellen.

Balanceren op de rand van de afgrond
Nu is duidelijk hoe het kan dat gezonde ouders kinderen met FSHD krijgen: het kind erft van de ene ouder de speciale SMCHD1-variant en van de andere ouder de DUX4-variant. Maar er staan ook nog veel vragen open. “In families eindigt de ene persoon in een rolstoel, terwijl de ander nooit bij een neuroloog terechtkomt, terwijl ze dezelfde genvarianten hebben. “Het lijkt erop dat met deze genetische variaties DUX4 op de rand van de afgrond balanceert: er is nog maar een klein duwtje nodig en het gaat mis.”, aldus Van der Maarel. Dit zie je ook terug in de spieren van patiënten: de ene kern produceert heel veel DUX4 eiwit terwijl zijn buurman dat niet doet. “We speculeren er ondertussen wel over dat dit principe van balanceren ook bij andere ziektes een rol kan spelen, zoals kanker.”

Symptomen
Facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) is een progressieve spierziekte waaraan wereldwijd ongeveer 500.000 mensen lijden. Vaak treden de eerste symptomen rond het twintigste levensjaar op, maar ook kinderen kunnen er al last van hebben. De ziekte uit zich in steeds meer verlies van spierkracht in vooral het gezicht, de bovenarmen en bovenbenen.