Schakelaar adrenaline in beeld gebracht door VIB-onderzoekers

0
1320

De adrenaline in ons lichaam werkt in op een hyperdynamische schakelmolecule. Die heeft meerdere standen en is zo beweeglijk dat ze niet in één beeld te vatten is. Tot nu. Wetenschappers, onder wie Jan Steyaert van VIB (Vlaams Instituut voor Biotechnologie) en de Vrije Universiteit Brussel en collega’s van Stanford University, hebben de molecule als het ware ‘bevroren in actie’. Daarvoor gebruikten ze Xaperones™, door de Brusselse wetenschappers ontwikkelde kleine en stabiele antilichamen. Die binden, zoals een sleutel op een slot, en schakelen de adrenalineschakelaar in één stand – de aan-stand – waardoor de molecule nu wel in beeld was te brengen. Het toptijdschrift Nature pakt uit met de resultaten.

Perspectieven voor de geneeskunde
De doorbraak is niet alleen een wetenschappelijke primeur. De nieuw ontwikkelde techniek biedt ook geneeskundige perspectieven. De adrenaline-schakelaar is het doelwit van veelgebruikte geneesmiddelen zoals astmaremmers en bètablokkers. Die laatste worden wereldwijd gebruikt als geneesmiddel bij hartaandoeningen.

De toepassingen beperken zich echter niet tot astma of hartaandoeningen. Meer dan 30% van alle geneesmiddelen die vandaag te koop zijn in de apotheek schakelen soortgelijke receptoren aan of uit. Met de nieuw ontwikkelde techniek kunnen die receptoren accuraat worden beschreven, een noodzakelijke eerste stap om hun werking te bepalen en nieuwe of betere geneesmiddelen te ontwikkelen.

Receptoren als schakelaars van het lichaam
Adrenaline is een hormoon dat vrijkomt onder stress. Het is een boodschapper die ervoor zorgt dat het hart sneller begint te slaan, dat we plots beginnen te zweten en dat er suiker vrijgesteld wordt als direct bruikbare energiebron. Deze reacties zijn het gevolg van het feit dat adrenaline bindt met een specifieke schakelaar (de zogeheten beta2-adrenergische receptor). Die schakelaar zit ingebed in het membraan rondom onze cellen. Bindt adrenaline op de receptor, dan weet de individuele cel dat de rest van het lichaam zich klaarstoomt voor stressreacties zoals vechten of vluchten.

De structuur van dit soort schakelaars is met klassieke onderzoeksmethoden onmogelijk te bepalen. Ze bewegen en trillen en veranderen voortdurend van stand, ook al is de signaalmolecule zoals adrenaline afwezig. Samen met vorsers van Stanford University, zijn Jan Steyaert en zijn collega’s erin geslaagd om de adrenalineschakelaar als het ware te bevriezen in haar ‘aan-stand’. Daarvoor hebben ze gebruik gemaakt van een Xaperone™ dat zich als een sleutel in een slot vasthecht op de schakelaar en er zo voor zorgt dat die stopt met schakelen van stand naar stand. Het is in die ‘bevroren’ aan-stand dat de structuur van de schakelaar met crystallografische technieken is bepaald.

Ons lichaam is uitgerust met honderden soortgelijke continu bewegende schakelaars die bepalen hoe we reageren op onze omgeving. In het jargon worden die schakelaars ook GPCR’s (G-Protein-coupled receptors) genoemd. De nieuw ontwikkelde techniek op basis van Xaperones™ is ook breed toepasbaar voor de studie van andere GPCR’s en membraaneiwitten van therapeutisch belang.

Xaperones™ is een nieuwe toepassing van de Nanobody®-technologie die ontwikkeld werd aan VIB-Vrije Universiteit Brussel. De ontwikkeling van therapeutische Nanobodies® vormt de basis van het biofarmaceutisch bedrijf Ablynx, een spin-off van VIB-Vrije Universiteit Brussel.

Bevroren in actie
De oplossing om proteïnen te fixeren met Xaperones™ valt te vergelijken met de oplossing die de Engelse geleerde Eadweard Muybridge rond 1900 bedacht om snel bewegende objecten te bestuderen. Hij was de eerste die aan de hand van een reeks stilstaande beelden van een lopend paard bewees dat een galopperend dier soms los komt van de grond.
http://en.wikipedia.org/wiki/Eadweard_Muybridge

Relevante wetenschappelijke publicatie
Structure of a nanobody-stabilized active state of the β2 adrenoceptor, Nature, 13 Jan 2011, doi:10.1038/nature09648

Financiering
Dit werk kwam tot stand dankzij de financiële steun van het Fonds Wetenschappelijk Onderzoek Vlaanderen (FWO) en het Instituut ter bevordering van het Wetenschappelijk Onderzoek en de Innovatie van Brussel www.irsib.irisnet.be.

Vlaams Instituut voor Biotechnologie
VIB is een non-profit onderzoeksinstituut in de levenswetenschappen, met 1200 wetenschappers die onderzoek verrichten naar de moleculaire mechanismen achter de werking van het menselijk lichaam, planten en micro-organismen. Door een hecht partnerschap met vier Vlaamse universiteiten – UGent, K.U.Leuven, Universiteit Antwerpen en Vrije Universiteit Brussel – en een stevig investeringsprogramma bundelt VIB de krachten van 70 onderzoeksgroepen in één instituut. Hun onderzoek heeft tot doel de grenzen van onze kennis fundamenteel te verleggen. Met zijn technologie-transfer beoogt VIB de omzetting van onderzoeksresultaten in producten ten dienste van de consument en de patiënt. VIB ontwikkelt en verspreidt een breed gamma aan wetenschappelijk onderbouwde informatie over alle aspecten van de biotechnologie.

Vrije Universiteit Brussel
De Vrije Universiteit Brussel is een bloeiende universiteit in het hart van België en van Europa, die zich in 1969-1970 afsplitste van de Université Libre de Bruxelles (ULB), opgericht in 1834. De universiteit combineert uitstekend onderwijs met excellent onderzoek. Een aantal van de 150 onderzoeksgroepen behoort tot de absolute wereldtop. Voor de VUB staat het principe van vrij onderzoek centraal. Maar even belangrijk is de kwaliteit van de bachelor- en masteropleidingen in een omgeving waar studenten geen nummers zijn en waar ruimte is voor individuele begeleiding en zelfontplooiing. Vandaag telt de Vrije Universiteit Brussel ruim 10000 studenten en 2700 personeelsleden, verdeeld over acht faculteiten en twee Brusselse campussen: een in Etterbeek/Elsene en een in Jette. Bij de medische campus in Jette ligt ook het Universitair Ziekenhuis van de Vrije Universiteit Brussel met 3000 personeelsleden.