Nieuwe aangrijpingspunten brengen tuberculoseremmers stap dichterbij

0
644

Tuberculosebacteriën moeten cholesterol kunnen afbreken om in de longen te overleven, concludeert microbioloog Maarten Wilbrink, die op 11 maart 2011 aan de Rijksuniversiteit Groningen promoveerde. Zodra de cholesterolafbraak wordt stilgelegd, herkent en vernietigt het immuunsysteem de binnengedrongen tuberkelbacillen. Deze ontdekking maakt het mogelijk om gericht naar tuberculosemedicijnen te zoeken die de cholesterolafbraak blokkeren.

Maarten Wilbrink bracht samen met collega’s van de universiteiten van British Colombia en Oxford de afbraak van cholesterol in de bodembacterie Rhodococcus jostii in kaart. Met microarraytechnieken identificeerde hij de genen die betrokken zijn bij deze enzymatische afbraak. Cholesterolafbrekende enzymen zijn industrieel interessant, omdat ze uit plantaardige afvalmateriaal hoogwaardige farmaceutische verbindingen kunnen maken. Wilbrink ontdekte echter dat Mycobacterium tuberculosis, de bacterie die tuberculose (TBC) veroorzaakt, dezelfde cholesterolafbraakroute bezit; een route die een belangrijke rol in het infectieproces blijkt te spelen.

Tuberculose
Tuberculose behoort samen met aids en malaria tot de ernstigste infectieziekten op de wereld. Eenderde van de wereldbevolking is geïnfecteerd met M. tuberculosis. Elk jaar eist de ziekte bijna twee miljoen doden en raken meer dan negen miljoen mensen besmet. Het aantal besmettingen lijkt nog steeds te stijgen en bovendien verschijnen steeds meer M. tuberculosis stammen die resistent zijn tegen de beschikbare antibiotica; wat de behandeling verder bemoeilijkt.

Verstoptruc
Het menselijk immuunsysteem weet normaal gesproken wel raad met ziekteverwekkende bacteriën: macrofagen sluiten een binnendringer direct in om deze vervolgens te vernietigen. De tuberculosebacterie kan daarentegen jarenlang ongestoord in een macrofaag vertoeven. ‘Tuberculosebacteriën weten zich onzichtbaar te maken voor de macrofagen die in het longweefsel zitten,’ vertelt Wilbrink. ‘Hierdoor ontsnappen ze aan ons immuunsysteem. De cholesterolafbraakroute lijkt een essentiële rol te spelen bij deze verstoptruc: Zodra de afbraakroute van cholesterol in de tuberculosebacterie is geblokkeerd, herkent een macrofaag de bacil plotseling weer.’

Signaalroutes
Waarom cholesterolafbraak essentieel is voor het overleven van de tuberculosebacterie in macrofagen is nog niet duidelijk, aldus Wilbrink. Waarschijnlijk bevinden de tuberculosebacteriën zich in een slaaptoestand, waarbij ze overleven door cholesterol uit de celmembranen van de gastheer te gebruiken als energiebron, of hullen ze zich in een beschermend laagje van cholesterol. Wilbrink ziet echter ook een andere mogelijkheid, waarbij de tuberkelbacillen macrofagen actief om de tuin leiden: ‘Wellicht gebruiken ze cholesterol om stoffen te maken, zoals vitamine D, die belangrijke signaalroutes van de macrofaag beïnvloeden.’

Tuberculoseremmers
Met het in kaart brengen van de afbraakroute van cholesterol in tuberculosebacteriën is het mogelijk om gericht remmende stoffen te ontwikkelen. Tuberkelbacillen zouden daarmee weer zichtbaar moeten worden voor het immuunsysteem. ‘De enzymen in de afbraakroute zijn heel geschikt als aangrijpingspunt voor geneesmiddelen,’ zegt Wilbrinks promotor, hoogleraar microbiologie Lubbert Dijkhuizen, ‘Het zijn bacteriële enzymen, die niet in het menselijk lichaam voorkomen.’

Octrooiaanvraag
Ideeën voor zulke remmende stoffen heeft Dijkhuizen al. De octrooiaanvraag voor dergelijke tuberculoseremmers heeft de RUG deze maand overgenomen van voormalig onderzoekspartner Organon (nu MSD). Dijkhuizen is blij met de overname: ‘We willen snel verder met het onderzoek naar deze remstoffen. Zo’n veelbelovend patent moet niet te lang op de plank blijven liggen.’ Er is echter nog een lange weg te gaan, benadrukt hij: ‘Ontwikkeling van medicijnen is een kwestie van lange adem; voordat een geschikte remmer als geneesmiddel op de markt is, ben je zeker vijftien jaar verder.’

Curriculum vitae
Maarten H. Wilbrink (Sappemeer, 1980) studeerde moleculaire biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Hij voerde zijn promotieonderzoek uit in de onderzoeksgroep Microbiële Fysiologie van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB). Het onderzoek werd medegefinancierd uit een beurs van het Integration of Biocatalysis and Organic Synthesis (IBOS)-programma van NWO. Wilbrink is gepromoveerd tot doctor in de Wiskunde en Natuurwetenschappen bij prof.dr. L. Dijkhuizen en dr. R. van der Geize. De titel van het proefschrift luidt: Microbial sterol side chain degradation in Actinobacteria.