De genetische oorzaak van het Meier-Gorlin syndroom – een vorm van dwerggroei – bleef lang onduidelijk. Samen met Schotse wetenschappers hebben Nijmeegse onderzoekers ineens vijf genen gevonden die het syndroom veroorzaken. Het zijn allemaal genen die een belangrijke rol spelen bij de verdubbeling van het DNA die voorafgaat aan celdeling, zo schrijven ze in een artikel in Nature Genetics dat onlangs werd gepubliceerd.
In 1959 beschrijft de Zwitserse kinderarts Meier een unieke patiënt; fragiel en klein van stuk, zonder knieschijven en met hele kleine oren. Het gaat om een zeer zeldzame aandoening, want pas in 1975 publiceert de Amerikaanse professor Gorlin een tweede patiënt met dezelfde kenmerken. Inmiddels zijn er wereldwijd naar schatting 100 patiënten bekend met het zogeheten Meier-Gorlin syndroom.
Zeer zeldzaam
Ernie Bongers, klinisch geneticus in het UMC St Radboud, houdt zich sinds 1998 speciaal met deze bijzondere patiëntengroep bezig. “In dat jaar werd ik betrokken bij de behandeling van een kind van drie maanden met ernstige groeiproblemen; het dronk slecht, had hele kleine oren en geen knieschijven. Een literatuurstudie leidde tot de diagnose Meier-Gorlin syndroom. Voor zover ik weet was dat de vijfde patiënt in Nederland. Via (inter)nationale contacten ben ik voor verder onderzoek zoveel mogelijk patiënten gaan verzamelen. Dat leidde in 2001 tot een artikel in het American Journal of Medical Genetics waarin ik acht patiënten beschreef. Dit was de grootste patiëntengroep met het Meier-Gorlin syndroom die ooit was beschreven. Het gen dat het syndroom veroorzaakt was toen nog niet bekend.”
Ernie Bongers, klinisch geneticus in het UMC St Radboud
Kleine knieschijven
Hoewel Bongers in 2004 het gen voor een verwante patiëntengroep met hele kleine knieschijven opspoort, lukt het maar niet om het gen voor Meier-Gorlin te vinden. Bongers: “Het is een recessieve aandoening. De beide ouders hebben een fout – een mutatie – in hetzelfde gen zonder er zelf last van te hebben. Erft een kind van beide ouders het gemuteerde gen, dan krijgt het kind het Meier-Gorlin syndroom. In twee families met drie kinderen met het Meier-Gorlin syndroom hebben we veel onderzoek gedaan om het gen te vinden, maar zonder resultaat.”
PingPing en het vogelmeisje
Op het moment dat Bongers klaar staat om de allernieuwste technieken te gebruiken in een unieke serie van inmiddels 23 Meier-Gorlin patiënten, krijgt ze een telefoontje van een Schotse onderzoeksgroep. Deze Schotse groep onderzoekt mensen met uiteenlopende vormen van dwerggroei, waaronder het Seckel syndroom en het MOPD II syndroom. Bekende mensen met een vorm van extreme dwerggroei zijn bijvoorbeeld de onlangs overleden PingPing (http://www.zamaanonline.com/worlds-shortest-man-pingping-dies-at-21-3289) en het Canadese dwergmeisje Kenadie Jourdin-Bromley, dat in de film Iep! de rol speelt van het vogelmeisje (http://blog.spitsnet.nl/2010/02/17/iep-vogelmeisje-vliegt-uit/). Bij vijf van hun patiënten hadden de Schotse onderzoekers een gen ontdekt dat de dwerggroei leek te veroorzaken. En bij nader inzien dachten ze dat die patiënten enkele kenmerken hadden van het Meier-Gorlin syndroom.
Mutaties in zebravissen
Omdat Bongers wereldwijd geldt als een autoriteit op dit gebied, was de vraag of zij wilde samenwerken in het verdere onderzoek. Bongers: “Natuurlijk! Als je het gen vindt, kun je beter en vroeger een diagnose stellen en krijg je meer inzicht in de onderliggende biologische oorzaak van de ziekte. Dat leidt ook tot fundamentele inzichten in groei en een betere zorg voor de patiënten.”
De samenwerking met de Schotse groep verloopt voorspoedig. Het blijkt dat enkele patiënten inderdaad overeenkomsten met het Meier-Gorlin syndroom hebben. En het is ook duidelijk dat het ontdekte gen ORC1 – dat staat voor Origin Recognition Complex 1 – een belangrijke rol speelt in het kopiëren van DNA in cellen voorafgaand aan celdeling en uiteindelijk lichaamsgroei. Als extra controle onderzoekt de Schotse groep het effect van zo’n ORC1 mutatie in zebravissen. Bongers: “Die vissen worden inderdaad een stuk kleiner dan normaal. Dat bevestigt het verband tussen het gen en de ziekte.”
Een ingewikkeld complex
Het gen ORC1 heeft vijf verwante genen (ORC2-6). Dit zestal vormt samen met de genen CDT1 en CDC6 het pre-replicatie complex. Dit pre-replicatie complex is enorm belangrijk bij de celdeling. Voordat een cel zich deelt in twee cellen, moet ook het genetisch materiaal worden verdubbeld. Wat geeft het startschot voor die verdubbeling van het DNA? Het pre-replicatie complex! Bongers: “Dat een mutatie in het ORC1 gen tot dwerggroei kan leiden, wordt dan begrijpelijk. Bij deze patiënten verloopt de celdeling kennelijk minder snel en minder celdeling leidt tot beperkte groei.”
In een andere poot van het onderzoek werd bekeken of ORC1-mutaties in Meier-Gorlin patiënten te vinden waren. Bongers: ”In totaal hebben we bij 34 patiënten naar mutaties in het ORC1 gen gezocht. Bij 4 van hen vonden we inderdaad mutaties in dit gen. Bij 14 patiënten vonden we echter mutaties in vier andere genen van dat pre-replicatie complex. Daarmee levert dit onderzoek van een zeer zeldzaam syndroom een belangrijke nieuwe bijdrage aan onze kennis over groei.”