Kleine stukjes RNA mogelijk nieuw wapen tegen kanker

0
955

Voor de ontwikkeling van een RNA-therapie tegen kanker hebben onderzoekers van het UMC St Radboud een half miljoen subsidie ontvangen van Technologiestichting STW. De therapie, die met InteRNA Technologies wordt ontwikkeld, berust op het toedienen van microRNA’s waardoor kankercellen hun tumoreigenschappen verliezen. De onderzoekers bekijken of uitzaaiing van kankercellen inderdaad wordt belemmerd en tumorcellen gevoeliger worden voor chemotherapie.

Tumoren die in organen zoals prostaat, blaas, darm of alvleesklier ontstaan, zijn ‘vaste’ tumoren. De cellen van zo’n tumor zitten stevig aan elkaar vast en vormen een bolletje dat steeds verder uitgroeit. Als zo’n eerste, primaire tumor tijdig wordt ontdekt is hij vaak nog te behandelen. Veel moeilijker wordt het, wanneer er al cellen van die tumor zijn uitgezaaid en op andere plaatsen in het lichaam nieuwe tumoren hebben gevormd.

Kankercel licht het anker
“Voordat zo’n cel van een prostaattumor ergens anders een nieuwe tumor veroorzaakt, is er al ongelooflijk veel gebeurd”, zegt hoogleraar experimentele urologie Jack Schalken. “Een tumorcel in de prostaat moet zich eerst losweken van zijn buren waar hij sterk mee is verankerd. Daarna moet hij door het prostaatweefsel reizen, op zoek naar de bloedbaan en zich door de wand van het bloedvat wringen. Overleeft hij het verblijf in de vijandige bloedbaan, dan moet hij weer ergens landen, opnieuw door de bloedvatwand kruipen en zich vestigen op een plaats waar hij weer kan uitgroeien tot een tumor.”

De stap waarbij de tumorcel zich losmaakt van zijn buren is essentieel voor de uitzaaiing van kanker. In die fase ondergaat de cel een enorme gedaanteverandering. Hij licht het anker, lost de trossen en hijst de zeilen. Schalken: “Om die stappen te kunnen maken legt de cel sommige genen en eiwitten het zwijgen op, terwijl hij tegelijkertijd andere genen en eiwitten activeert en aanmaakt. De cel krijgt zo een heel ander karakter. In biologische termen spreken we dan van een overgang van een epitheliale cel naar een mesenchymale cel; ofwel Epitheliale naar Mesenchymale Transitie, afgekort tot EMT.”

Genetisch ‘afval’ heeft toch een functie
“De prostaatkankercellen kunnen alleen maar migreren als ze deze gedaanteverandering doormaken”, zegt urologisch onderzoeker Gerald Verhaegh. Daarom richten de projectaanvragers Verhaegh en Schalken zich, samen met het biotechnologiebedrijf InteRNA, op deze essentiële stap om te zien of ze die kunnen blokkeren of terugdraaien. Verhaegh: “Het gedrag van een cel wordt vooral uitgevoerd door eiwitten. Die eiwitten worden via messengerRNA (mRNA) afgeschreven van ons DNA, onze genen. Ongeveer twee procent van ons DNA wordt gebruikt voor het maken van eiwitten. Lange tijd dachten we dat de rest – ongeveer 98 procent! – bestond uit ‘junk’ DNA, uit genetisch afval zonder enige functie.”

Zo rond het jaar 2000 werd duidelijk dat veel van dit genetisch afval wel degelijk een functie heeft. Meer dan de helft daarvan speelt namelijk een rol bij het reguleren van de activiteit van de genen. Verhaegh: “Van dit DNA worden hele kleine stukjes RNA afgeschreven. Deze microRNA’s kunnen de werking van mRNA’s belemmeren of zelfs helemaal blokkeren. Vaak past één microRNA op meerdere mRNA’s, waardoor de microRNA’s een belangrijke rol spelen in de finetuning van genetische programma’s die de cel aansturen. EMT is zo’n programma. Dus ontstaat de interessante vraag: kun je met microRNA’s het EMT-programma belemmeren, blokkeren of misschien zelfs omdraaien?”

Specialist in microRNA’s
Wie de functie van microRNA’s wil onderzoeken komt al snel terecht bij InteRNA Technologies, een Nederlands biotechnologiebedrijf dat in 2008 werd opgericht. Directeur Roel Schaapveld: “De basis van InteRNA vormt een uitgebreide bibliotheek van 1100 menselijke microRNA’s die werden geïdentificeerd door twee onderzoekers van het Hubrecht Instituut in Utrecht, Edwin Cuppen en Eugene Berezikov. InteRNA onderzoekt hoe deze microRNA’s zijn te gebruiken voor de ontwikkeling van werkzame therapieën tegen kanker. Het onderzoek van Verhaegh en Schalken past precies in deze aanpak.”

Gerald Verhaegh heeft in eerste instantie de complete bibliotheek gescreend op microRNA’s die het EMT-programma konden remmen of omkeren. Schaapveld: “Daarbij heeft hij enkele interessante kandidaten gevonden, maar eentje springt er echt uit. Die veelbelovende kandidaat gaat Verhaegh met steun van STW nu verder onderzoeken. Wat dit microRNA zo bijzonder maakt, is zijn brede werking. De traditionele small molecules – de eerste generatie geneesmiddelen – en de antilichamen – de tweede generatie – zijn meestal maar gericht tegen één eiwit. MicroRNA’s – de derde generatie geneesmiddelen – beïnvloeden meerdere mRNA’s en dus meerdere eiwitten tegelijkertijd. Daardoor hebben ze een bredere werking en is de kans op het ontstaan van resistentie ook kleiner.”

Geblokkeerde uitzaaiing
In het nieuwe STW-project gaat Verhaegh de werking van het microRNA nu ook in dieren onderzoeken. Verhaegh: “Je kunt bijvoorbeeld in muizen vaststellen of tumorcellen de switch naar een EMT-vorm al hebben gemaakt. Is dat het geval, dan kun je dit microRNA toedienen en volgen wat er dan met die uitzaaiende kankercellen gebeurt. Blokkeer je hun ’uitzaaikracht’? Krijgen ze weer meer de epitheliale eigenschappen terug die ze oorspronkelijk hadden? Dat zou natuurlijk prachtig zijn.”

Er is een nog ander belangrijk aspect dat in dit project wordt onderzocht. Schaapveld: “Het EMT-programma zorgt niet alleen voor de overgang van vastzittende tumorcel naar uitzaaiende tumorcel. De tumorcel krijgt tegelijkertijd ook meer stamcelachtige eigenschappen. Een van die eigenschappen is dat de cel ongevoeliger wordt voor chemotherapie. Bij chemotherapie lukt het vaak om een deel van de tumor te vernietigen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat juist deze tumor-initiërende, stamcelachtige cellen niet geraakt worden door chemotherapie. En dat deze cellen vervolgens weer de bron vormen voor verdere tumorgroei.”

Gevoeliger voor chemo
“Stel dat het microRNA die ‘EMT-cellen’ inderdaad weer terugduwt naar hun oorspronkelijke vorm en gedrag”, zegt Verhaegh, “dan worden ze in principe óók weer gevoeliger voor chemotherapie. Dat is het tweede aspect dat ik ga onderzoeken. Vaak willen artsen voor chemotherapie een hogere dosis gebruiken, omdat daardoor meer tumorcellen het loodje leggen. Maar de giftigheid van de chemotherapie stelt een limiet aan die dosis. Maak je via het microRNA juist die relatief ongevoelige tumorcellen weer gevoeliger, dan krijg je met eenzelfde dosis chemotherapie een beter resultaat. Het microRNA maakt de chemotherapie dus effectiever. Levert dit STW-project positieve resultaten op, dan zetten we met deze innovatieve therapeutische aanpak een grote stap op weg naar de kliniek.”