Geheugenherstel in verstandelijk gehandicapte fruitvlieg

0
635

Een erfelijke verstandelijke handicap bij een volwassen fruitvlieg is nog op te heffen. Dat schrijven onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud deze week online in PLoS Biology. Uit het onderzoek blijkt dat niet alle verstandelijke handicaps chronisch en onveranderlijk zijn. Dat biedt nieuwe perspectieven voor een toekomstige therapie.

Een mens is geen muis, laat staan een fruitvlieg (Drosophila). Kijk je echter naar hun genen, dan lijken ze wel erg sterk op elkaar. Ook voor ingewikkelde processen zoals leren en herinneren gebruiken mens, muis en fruitvlieg vrijwel allemaal dezelfde genen. Wie meer wil weten over leer- en geheugenproblemen bij de mens, kan dus ook de fruitvlieg onderzoeken. Dat is precies wat de onderzoeksgroep van dr Annette Schenck in het UMC St Radboud doet.

Ingepakte genen
Om te controleren of die aanpak ook echt werkt, hebben Schenck en collega’s naar de gevolgen van een foutje in het EHMT-gen gekeken. Zo’n foutje (mutatie) leidt bij de mens onder andere tot leerproblemen en verstandelijke handicaps. In 2006 werd dit ontdekt door dr Tjitske Kleefstra en prof dr Hans van Bokhoven, genetici in het UMC St Radboud. Sinds 2010 wordt het syndroom daarom officieel het Kleefstra syndroom genoemd.

Van Bokhoven: “EHMT speelt een rol in de verpakking van diverse andere genen. Die verpakking is erg belangrijk. Of genen actief kunnen worden of niet, ligt voor een belangrijk deel aan hun verpakking. Door mutaties in het EHMT-gen wordt een aantal genen niet meer op de juiste manier ingepakt, waardoor die genen worden uitgeschakeld terwijl ze juist actief zouden moeten zijn.”
Om inzicht te krijgen in de processen die mis gaan bij het verpakken van het DNA en het effect daarvan op de werking van de hersenen hebben Schenck en Van Bokhoven hun krachten gebundeld.

Flirtende fruitvlieg
Samen met Schenck en Van Bokhoven onderzocht dr Jamie Kramer, moleculair geneticus in het UMC St Radboud, de effecten van dergelijke EHMT-mutaties bij fruitvliegen. “Op het eerste gezicht is er niets aan de hand”, zegt Kramer. “Ze bewegen normaal en reageren goed op licht en donker. Maar als je de hogere cognitieve functies test, zoals leren en geheugen, dan vertonen fruitvliegen óók problemen.” Dat blijkt bijvoorbeeld uit een lichttest. Doe je het licht uit, dan springt de fruitvlieg op. Schakel je het licht vaak achter elkaar aan en uit, dan stopt de fruitvlieg met springen. Hij past zich aan. De gemuteerde fruitvliegen blijven echter gewoon doorspringen. Ze passen hun gedrag niet aan.

Ook bij het paringsgedrag vertonen ze afwijkingen. Kramer: “Zet je een mannelijke fruitvlieg voor het eerst bij een vrouwtje, dan begint hij meteen te flirten. Heeft een vrouwtje al gepaard, dan wijst ze de toenaderingen resoluut af. Na enige tijd heeft het mannetje dat in de gaten en nemen zijn paarpogingen af. Bovendien houdt hij die teleurstellende ervaring zeker een week in zijn geheugen vast, wat is af te lezen aan zijn verdere gedrag. Ook in dit geval blijken de gemuteerde fruitvliegen hardleers. Ze passen hun gedrag niet aan, leren niets van de situatie en slaan de ervaring niet op.”

Handicap opgeheven
Op genetisch niveau zijn verstandelijke handicaps dus ook in de fruitvlieg goed te bestuderen. Gevonden resultaten in dit modelsysteem kunnen daarna worden getoetst in de muis en de mens. In een artikel in PLoS Biology illustreren de onderzoekers de kracht van deze aanpak. Schenck: “Kramer heeft het EHMT-gen in fruitvliegen niet alleen uitgeschakeld zodat er geheugenproblemen ontstaan, maar dit gen in volwassen fruitvliegen daarna ook weer aangezet. Dan zien we dat de geheugenproblemen weer verdwijnen! Lange tijd hebben onderzoekers gedacht dat verstandelijke handicaps altijd het gevolg zijn van een ontwikkelingsstoornis waaraan je niets meer kunt veranderen. Bij de fruitvlieg blijkt het in dit geval wél mogelijk. De consequenties voor de mens moeten we nog verder uitzoeken, maar het biedt interessante perspectieven voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.”

Directeur leren en geheugen
Waar de onderzoekers inmiddels al veel meer zicht op hebben, is hoe de verstandelijke handicap in de fruitvlieg door mutaties in dat EHMT-gen nou precies ontstaat. EHMT bemoeit zich met de manier waarop genen worden verpakt. In samenwerking met andere Nijmeegse en internationale collega’s ontdekten de onderzoekers dat EHMT een soort verpakkingsdirecteur is. Eentje die vooral leiding geeft aan het verpakken van genen die zich met leren en geheugen bezighouden; via de verpakking controleert EHMT namelijk meer dan tweederde van alle bekende genen die in de fruitvieg een rol spelen bij geheugen en herinnering.
Het artikel in PLoS Biology laat zien dat leer- en geheugenprocessen in de fruitvlieg zeer goed vertaalbaar zijn naar hogere organismen zoals de muis en de mens. De fruitvlieg is dus een zeer krachtig modelorganisme waarmee de onderliggende moleculaire en cellulaire mechanismen van verstandelijke handicaps uitstekend zijn bloot te leggen.

Grootschalig onderzoek
Schenck: “Op basis van dit succes doet mijn onderzoeksgroep nu grootschalig fruitvliegonderzoek naar meer dan driehonderd genen die betrokken zijn bij aangeboren aandoeningen met verstandelijke handicaps bij de mens. Het huidige succes illustreert perfect waarom dit fruitvliegonderzoek zo goed past binnen de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud. We kunnen hier het probleem verstandelijke handicap vanuit verschillende invalshoeken onderzoeken: in de mens, in diermodellen, in cellen en op moleculair niveau. Dit multidisciplinair onderzoek vormt ook de basis voor Gencodys, een groot internationaal onderzoeksprogramma naar genen voor verstandelijke handicaps en hun ‘verpakking’ dat wordt geleid door mijn collega Hans van Bokhoven.”